سايت تبليغات علفو پلاس

كتابخانه‌هاي عظيمي از تركيبات دارويي ممكن است درمان‌هاي بالقوه‌اي براي انواع بيماري‌ها مانند سرطان يا بيماري قلبي داشته باشند. در حالت ايده‌آل، دانشمندان مايلند هر يك از اين تركيبات را در برابر تمام اهداف ممكن آزمايش كنند، اما انجام اين نوع صفحه‌نمايش به شدت زمان‌بر است.

در سال‌هاي اخير، محققان استفاده از روش‌هاي محاسباتي را براي غربالگري اين كتابخانه‌ها به اميد تسريع در كشف دارو آغاز كرده‌اند. با اين حال، بسياري از اين روش‌ها نيز زمان زيادي مي‌برند، زيرا اكثر آنها ساختار سه بعدي هر پروتئين هدف را از روي توالي اسيد آمينه آن محاسبه مي‌كنند، سپس از آن ساختارها براي پيش‌بيني مولكول‌هاي دارويي استفاده مي‌كنند.

محققان MIT و دانشگاه تافتز اكنون يك رويكرد محاسباتي جايگزين بر اساس نوعي الگوريتم هوش مصنوعي كه به عنوان مدل زبان بزرگ شناخته مي شود، ابداع كرده اند. اين مدل‌ها - يكي از نمونه‌هاي معروف ChatGPT است - مي‌توانند مقادير زيادي متن را تجزيه و تحليل كنند و بفهمند كدام كلمات (يا در اين مورد، اسيدهاي آمينه) به احتمال زياد با هم ظاهر مي‌شوند. مدل جديد، معروف به ConPLex، مي‌تواند پروتئين‌هاي هدف را با مولكول‌هاي دارويي بالقوه بدون نياز به انجام مرحله محاسباتي فشرده محاسبه ساختار مولكول‌ها مطابقت دهد.

با استفاده از اين روش، محققان مي توانند بيش از 100 ميليون تركيب را در يك روز غربال كنند - بسيار بيشتر از هر مدل موجود.

"اين كار نياز به غربالگري موثر و دقيق سيليكوني كانديداهاي دارويي بالقوه را مورد توجه قرار مي‌دهد و مقياس‌پذيري مدل، نمايشگرهاي مقياس بزرگ را براي ارزيابي اثرات خارج از هدف، استفاده مجدد از دارو، و تعيين تاثير جهش‌ها بر اتصال به دارو را قادر مي‌سازد." باني برگر، استاد رياضيات سيمونز، رئيس گروه محاسبات و زيست شناسي در آزمايشگاه علوم كامپيوتر و هوش مصنوعي MIT (CSAIL) و يكي از نويسندگان ارشد مطالعه جديد مي گويد.

لنور كاون، استاد علوم كامپيوتر در دانشگاه تافتس، همچنين نويسنده ارشد اين مقاله است كه اين هفته در مجموعه مقالات آكادمي ملي علوم منتشر مي شود . روهيت سينگ، دانشمند تحقيقاتي CSAIL، و ساموئل اسلدزيسكي، دانشجوي كارشناسي ارشد MIT، نويسندگان اصلي مقاله و برايان برايسون، دانشيار مهندسي بيولوژيك در MIT و عضو موسسه راگون MGH، MIT و هاروارد، همچنين يك نويسنده است. علاوه بر مقاله، محققان مدل خود را به صورت آنلاين در دسترس ساير دانشمندان قرار داده اند تا از آن استفاده كنند.

پيشگويي

در سال‌هاي اخير، دانشمندان محاسباتي پيشرفت‌هاي زيادي در توسعه مدل‌هايي داشته‌اند كه مي‌توانند ساختار پروتئين‌ها را بر اساس توالي‌هاي اسيد آمينه‌شان پيش‌بيني كنند. با اين حال، استفاده از اين مدل‌ها براي پيش‌بيني اينكه چگونه يك كتابخانه بزرگ از داروهاي بالقوه ممكن است با يك پروتئين سرطاني تعامل داشته باشد، به عنوان مثال، چالش برانگيز است، عمدتاً به اين دليل كه محاسبه ساختارهاي سه‌بعدي پروتئين‌ها به زمان و قدرت محاسباتي زيادي نياز دارد.

يك مانع ديگر اين است كه اين نوع مدل‌ها سابقه خوبي براي از بين بردن تركيبات معروف به فريب ندارند، كه بسيار شبيه به يك داروي موفق هستند اما در واقع به خوبي با هدف تعامل ندارند.

يكي از چالش‌هاي ديرينه در اين زمينه اين بوده است كه اين روش‌ها شكننده هستند، به اين معنا كه اگر به مدل دارو يا مولكول كوچكي بدهم كه تقريباً شبيه چيز واقعي به نظر مي‌رسد، اما به روشي ظريف كمي متفاوت است، سينگ مي‌گويد: «مدل هنوز ممكن است پيش‌بيني كند كه آنها با هم تعامل خواهند داشت، حتي اگر اينطور نباشد.

محققان مدل‌هايي طراحي كرده‌اند كه مي‌توانند بر اين نوع شكنندگي غلبه كنند، اما آنها معمولاً فقط براي يك دسته از مولكول‌هاي دارويي طراحي شده‌اند و براي نمايشگرهاي مقياس بزرگ مناسب نيستند زيرا محاسبات بيش از حد طول مي‌كشد. 

تيم MIT تصميم گرفت يك رويكرد جايگزين را بر اساس يك مدل پروتئيني كه براي اولين بار در سال 2019 توسعه دادند، اتخاذ كند. مدل زباني با كار با پايگاه داده اي از بيش از 20000 پروتئين، اين اطلاعات را در نمايش هاي عددي معني دار هر دنباله آمينو اسيدي رمزگذاري مي كند كه ارتباط ها را نشان مي دهد. بين توالي و ساختار

Sledzieski مي‌گويد: «با اين مدل‌هاي زباني، حتي پروتئين‌هايي كه توالي‌هاي بسيار متفاوتي دارند، اما به طور بالقوه ساختارهاي مشابه يا عملكردهاي مشابهي دارند، مي‌توانند به روشي مشابه در اين فضاي زباني نمايش داده شوند، و ما مي‌توانيم از آن براي پيش‌بيني‌هاي خود استفاده كنيم.» مي گويد.

محققان در مطالعه جديد خود، مدل پروتئين را براي تعيين اينكه كدام توالي پروتئين با مولكول‌هاي دارويي خاص كه هر دو داراي نمايش‌هاي عددي هستند كه توسط يك شبكه عصبي به فضاي مشترك و مشترك تبديل مي‌شوند، برهم‌كنش مي‌دهند، اعمال كردند. آنها شبكه را در مورد برهمكنش هاي شناخته شده پروتئين-دارو آموزش دادند، كه به آن اجازه داد تا بياموزد كه ويژگي هاي خاص پروتئين ها را با توانايي اتصال دارو، بدون نياز به محاسبه ساختار سه بعدي هر يك از مولكول ها، مرتبط كند.

سينگ مي‌گويد: «با اين نمايش عددي با كيفيت، مدل مي‌تواند نمايش اتمي را به طور كامل اتصال كوتاه كند و از روي اين اعداد پيش‌بيني كند كه آيا اين دارو متصل مي‌شود يا خير». "مزيت اين اين است كه شما از نياز به گذر از يك نمايش اتمي اجتناب مي كنيد، اما اعداد هنوز همه اطلاعات مورد نياز شما را دارند."

يكي ديگر از مزاياي اين روش اين است كه انعطاف پذيري ساختارهاي پروتئيني را در نظر مي گيرد كه مي توانند "تقوع كننده" باشند و در هنگام تعامل با يك مولكول دارو شكل هاي كمي متفاوت به خود بگيرند.

ميل تركيبي بالا

محققان براي اينكه مدل خود را كمتر فريب مولكول‌هاي داروي فريبنده را بخورند، يك مرحله آموزشي مبتني بر مفهوم يادگيري متضاد را نيز وارد كردند. بر اساس اين رويكرد، محققان نمونه‌هايي از داروهاي «واقعي» و جعل‌كنندگان را ارائه مي‌كنند و به آن آموزش مي‌دهند كه بين آنها تمايز قائل شود.

سپس محققان مدل خود را با غربالگري كتابخانه اي از حدود 4700 مولكول دارويي كانديد براي توانايي آنها در اتصال به مجموعه اي از 51 آنزيم معروف به پروتئين كينازها آزمايش كردند.

از ميان برترين ها، محققان 19 جفت دارو و پروتئين را براي آزمايش آزمايشي انتخاب كردند. آزمايش‌ها نشان داد كه از 19 مورد، 12 مورد داراي ميل پيوندي قوي (در محدوده نانومولاري) بودند، در حالي كه تقريباً تمام جفت‌هاي احتمالي دارو-پروتئين ديگر هيچ ميل تركيبي نداشتند. چهار مورد از اين جفت‌ها با ميل تركيبي بسيار بالا و زير نانومولاري (آنقدر قوي كه غلظت كوچك دارو، در حد واحد در ميليارد، پروتئين را مهار مي‌كند) متصل شده‌اند.

در حالي كه محققان در اين مطالعه عمدتاً بر غربالگري داروهاي مولكولي كوچك تمركز كردند، اكنون در حال كار بر روي استفاده از اين رويكرد براي انواع ديگر داروها مانند آنتي بادي هاي درماني هستند. اين نوع مدل‌سازي همچنين مي‌تواند براي اجراي نمايشگرهاي سميت تركيبات دارويي بالقوه مفيد باشد، تا قبل از آزمايش آن‌ها در مدل‌هاي حيواني، هيچ گونه عوارض جانبي ناخواسته‌اي نداشته باشند.

بخشي از دليل گران بودن كشف دارو به اين دليل است كه نرخ شكست بالايي دارد. سينگ مي‌گويد: اگر بتوانيم اين نرخ‌هاي شكست را با گفتن اينكه اين دارو احتمالاً مؤثر نيست، كاهش دهيم، مي‌توانيم هزينه‌هاي كشف دارو را كاهش دهيم.

ايتان روپين، رئيس آزمايشگاه علوم داده سرطان در مؤسسه ملي سرطان، كه در اين زمينه دخالتي نداشت، مي‌گويد: اين رويكرد جديد "نشان دهنده يك پيشرفت مهم در پيش‌بيني تداخل دارو-هدف است و فرصت‌هاي بيشتري را براي تحقيقات آينده براي تقويت بيشتر قابليت‌هاي آن باز مي‌كند." در مطالعه به عنوان مثال، تركيب اطلاعات ساختاري در فضاي پنهان يا كاوش در روش‌هاي توليد مولكولي براي توليد طعمه‌ها مي‌تواند پيش‌بيني‌ها را بيشتر بهبود بخشد.»

اين تحقيق توسط مؤسسه ملي بهداشت، بنياد ملي علوم و بنياد فيليپ و سوزان راگون تأمين شده است.